エーザイ「アデュカマヌブ」の開発を断念！残る新薬も前途多難な理由

エーザイ株式会社（以下、エーザイ）は2019年3月21日、米バイオジェンと開発中のアルツハイマー型認知症の治療薬候補「アデュカヌマブ」について、臨床試験（治験）を中止すると発表しました。3段階で進む治験の最終段階に入っていましたが、十分な治療効果を証明できない見通しが強まったそうです。エーザイは「アデュカヌマブ」を含む3つの認知症薬候補の治験を進めており、残る2つは開発を続けるそうです。

しかし、残念ながら私は、残りの2つの認知症候補も成功はしないと考えています。今回の記事では、開発の詳細も知らない開業医がおこがましいとは思いますが、その理由についてご紹介します。

１．新薬の目指す作用機序は3薬とも一緒

エーザイは、今回開発を断念した「アデュカヌマブ」、第3相治験を始めたBAN2401、さらに「エレンベセスタット」という3つの認知症薬候補の治験を進めてきました。この3薬は、いずれも原因物質とされる脳内のたんぱく質「アミロイドβ」を標的としています。確かに、薬によって狙う段階が異なります。具体的には、アデュカヌマブは沈着する直前や沈着後を狙います。BAN2401はAβが脳に沈着する前の集合体を、エレンベセスタットは発生段階を狙います。

しかし、いずれもアルツハイマー型認知症の原因が「アミロイドβ」であるという前提に立っています。ならば、もし認知症の原因がアミロイドβでなければ、3種類の認知症薬はそもそも効果があるわけがないのです。

Alzheimer's disease: the amyloid-beta peptide accumulates to amyloid fibrils that build up dense amyloid plaques. — 脳に蓄積するアミロイドβのイメージ

２．認知機能の低下と老人斑の多さが一致しないという矛盾

アミロイドβは、アルツハイマー型認知症に見られる老人斑の大部分を構成しているたんぱく質です。エーザイの薬のように、アルツハイマー型認知症の原因が「アミロイドβ」であるという前提にたつと、認知症患者の脳には老人斑がたくさん存在することになるのです。

２－１．アミロイドβは正常の高齢者にも存在

私は以前勤務していた病院で多くの認知症患者さんの剖検（ぼうけん・病理解剖のこと）に立ち会いました。そして、脳を取り出し病理標本を作製し、病理医に最終診断をゆだねていました。そこでいつも不思議に思っていたことがありました。

アミロイドβから構成されている老人斑は、アルツハイマー型認知症患者にも、正常な高齢者にも認められました。病理の先生が自分に「患者さんは生前、認知症の症状はありましたか？」と聞かれるので、脳神経内科医として「認知症の症状がありました」と答えると最終病名は「アルツハイマー型認知症」と診断されました。一方、同じ質問に対して「認知症の症状はありませんでした」と答えると、最終病名は「加齢に伴う老人性変化」となるのです。

２－２．正常の高齢者の方がアミロイドβが多いことも

実際に病理所見を比較しても、老人斑の数は「アルツハイマー型認知症」と「加齢に伴う老人性変化」に差がないこともありました。ときには、認知症症状のなかった「加齢に伴う老人性変化」で亡くなられた方のほうが老人斑の数が多いことさえあったのです。

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２－３．認知機能の低下と老人斑の数は一致しない

つまり、「アルツハイマー型認知症」の診断において重要なことは、老人斑の有無や量ではなく、あくまで臨床症状なのです。実際に私の認知症専門外来でも、脳の萎縮といった画像所見以上に脳の機や症状によって診断するのです。

Alzheimer's disease. Neurons and brain — 「アミロイドβが蓄積すると認知症が発症する」のは必ずしも前提条件ではないように思えます

３．認知機能の低下と脳萎縮の程度が一致しない矛盾

実は、アミロイドβで構成される老人斑と認知機能障害が一致しないと同様に、脳の萎縮も認知機能と一致しません。

アルツハイマー型認知症の原因が「アミロイドβ」であるという前提に立つと、「アミロイドβの毒性により、傷ついた神経細胞が次々と死んでいくことにより、脳が委縮し認知症を発症する」としています。

しかし、認知症の患者さんの脳萎縮の程度は、臨床症状とあまり関係がないのです。はっきり言えば、「萎縮があっても正常な患者さん」もいますし、「萎縮がなくても認知症の症状がある患者さん」もいらっしゃるのです。

つまり、認知機能の低下と脳萎縮の程度も一致しないのです。

４．研究者と臨床の乖離

どうも研究者には、臨床の現場からの情報がフィードバックされていないと感じています。確かにアルツハイマー型認知症の患者さんの病理組織には、老人斑がたくさん見られ、画像上の脳萎縮も認めます。しかし、同様に正常の高齢者にも、老人斑が見られ、脳の萎縮が見られることを知れば、アルツハイマー型認知症の原因が「アミロイドβ」と考えるでしょうか？

確かに、アミロイドβが一因かもしれません。しかし、エーザイのように新薬３本をすべて、「アミロイドβ」をターゲットにすることはリスクがあると思えます。エーザイ以外にも認知症治療薬は世界の製薬企業で失敗が相次いでおり、開発の困難さが伝わります。

ちなみに、私自身は認知症の原因は単一ではなく、治療には個々の患者さん向けたオーダーメード治療が必要と考えています。以下の記事も参考になさってください。